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2020-6-6 10:01 上傳
越來越多的兒童在“服用”抗生素，甚至在他們出生之前。 近80%的江浙滬兒童體內(nèi)正存留著一種或幾種抗生素，從他們尿液中檢測出來的抗生素種類共計有21種之多。其中，赫然出現(xiàn)了部分已明確在臨床禁止兒童使用的抗生素，如慶大霉素、鏈霉素、土霉素等。 孕婦也沒能幸免。她們中的41.6%，尿液中被檢出一種及以上抗生素。 更令人驚懼的是，這些孩子體內(nèi)還有獸用抗生素殘留，像用于養(yǎng)雞、養(yǎng)豬的金霉素、恩諾沙星、泰樂菌素。 這是復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院近年來對上千名8～11歲兒童和516名孕婦所做的一項調(diào)查。如此高的抗生素暴露比例本就驚人，“獸用”、“禁用”給人的沖擊更大。即便我們還不清楚這可能會帶來哪些危害，也不由十分擔憂且憤怒。 最不可思議的獸用抗生素到底是哪兒來的？河海大學(xué)長江保護與綠色發(fā)展研究院的一項調(diào)研給我們揭示了部分原因。該項調(diào)研結(jié)果顯示，長江抗生素平均濃度為156ng/L（納克/升），高于歐美一些發(fā)達國家（低于100ng/L）。 也就是說，獸用抗生素進入人體內(nèi)的通道之一，可能是飲用水系統(tǒng)。 這其實已經(jīng)不是新鮮事兒了。早在2015年，中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所應(yīng)光國團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，珠江流域的抗生素濃度更高。其中，阿莫西林濃度達到3384ng/L，諾氟沙星、青霉素等其他6種常見抗生素的濃度也都在1000ng/L以上。 不過，轉(zhuǎn)頭看看藥箱里常備的“消炎藥”阿莫西林，想想兒時常常吊水的青霉素，你是否在疑惑，這么微量的抗生素污染到底能給人帶來多大傷害？ 沒錯，1L水中僅含有0.001~0.003毫克的抗生素，從濃度上來看低極了。但可怕之處是，作為細菌殺手的抗生素并不具備區(qū)分好壞細菌的能力，而是一視同仁盡可能地“殺光”。 這一方面會造成水中生態(tài)系統(tǒng)的破壞。南京水科院生態(tài)所所長陳求穩(wěn)發(fā)現(xiàn)，抗生素及其代謝產(chǎn)物對不具耐藥性的微生物、浮游植物、魚類等水生生物有潛在毒理風(fēng)險，可能破壞水生食物鏈。 另一方面，水域中的敏感菌將被抗生素殺死，或進化成能夠逃過某種抗生素狙擊的耐藥菌。而活下來的有害耐藥菌如果隨著引用進入人體內(nèi)，很可能導(dǎo)致感染并無藥可醫(yī)。 顯然，越來越多的人暴露在這樣的抗生素環(huán)境中，無疑將加速耐藥菌的進化，對人類的健康乃至生命都將帶來嚴重的威脅。 這并非聳人聽聞。
2012年6月，39歲的澳大利亞男子Matthew Ames起初只是喉嚨疼痛，本以為是簡單的發(fā)炎，沒成想短短幾天內(nèi)竟演變成了一場危機生命的感染——Matthew因此而四肢發(fā)黑、潰爛，腎臟功能衰竭，血壓降低，陷入因鏈球菌感染所造成的中毒性休克。 他的免疫系統(tǒng)扛不住鏈球菌；由于耐藥性，也沒有任何的抗生素可以治愈他。最終，Matthew最終被醫(yī)生截去了四肢僥幸保住性命。
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兒女陪著Matthew做康復(fù)訓(xùn)練
2016年8月，美國內(nèi)華達州一名70歲婦女因臀部感染被送入醫(yī)院搶救。經(jīng)過檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她感染了一種對碳青霉烯類抗生素（代表藥物亞胺培南）具有耐藥性的腸道桿菌。而碳青霉烯類抗生素是美國的最后防線，是不到萬不得已不會搬出來的救星。 幾天之后，感染導(dǎo)致的多器官衰竭、敗血型休克，最終讓她痛苦地離開了人世。 雖然中國還沒有官方統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但在2003年，廣東省藥品不良反應(yīng)中心估算，國內(nèi)每年有8萬人死于抗生素濫用。隨著抗生素用量的不斷增加，這個數(shù)字仍將快速增長。
過度使用抗生素還可能減少我們體內(nèi)微生物組的多樣性。要知道，操縱著人體免疫、消化、代謝等各項機能的微生物系統(tǒng)一旦遭到破壞，一些慢性疾病便有機可乘，如哮喘、過敏、糖尿病、肥胖癥等。 出生頭一年里使用抗生素會顯著提高兒童7歲時患哮喘病的概率，更會將哮喘的平均發(fā)病年齡從21歲拉低到11歲，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病專家馬丁·布拉澤一系列研究證實了這種說法。 可以肯定的是，作為細菌殺手的抗生素類藥物是好藥。但無論如何，過度使用抗生素都在給人類健康帶來更大的威脅。
1
“神藥”跌落神壇
1928年，英國教授Alexander Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素時，絕沒有料到今天的光景。 上世紀40年代，二戰(zhàn)爆發(fā)，醫(yī)療衛(wèi)生條件極差的情況下，全球大量士兵死于肺炎并發(fā)癥、腹部/尿道/皮膚感染等。這幾乎都是細菌感染所致，青霉素拯救了無數(shù)生命。 隨著鏈霉素、四環(huán)素、紅霉素等抗生素的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核、腦膜炎等傳染性疾病也慢慢有了治療的辦法。 此后幾十年間，人們幾乎把抗生素視為神藥。無論患者的頭疼腦熱、咳嗽感冒、腹瀉等問題由何而致，醫(yī)生常常大手一揮開出抗生素類藥物。
美國醫(yī)事總署甚至在1979年勸大家不要只盯著抗生素：“我們對傳染病的研究總算可以告一段落了，現(xiàn)在最重要的事就是好好地研究癌癥和心血管疾病�！�
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臨床常用抗生素類型
要知道，抗生素是抗菌的，并不能抗病毒。而在中國，濫用的比例曾一度高達近80%。 “如果不采取任何措施，發(fā)展至2050年，每年預(yù)計將有1000萬人因為抗菌素耐藥性(AMR)問題死亡，這意味著每隔3秒，AMR將殺死1個人�！北蛔u為“金磚之父”的前高盛董事長Jim O'Neill在《全球抗菌素耐藥回顧》中指出。
2
主動或被動，我們?nèi)栽跒E用抗生素
一時之間，抗生素的合理使用成了全球關(guān)注的問題。然而直到現(xiàn)在，無論主動或被動，我們?nèi)匀辉跒E用抗生素。 發(fā)熱、咳嗽時，大多數(shù)（相關(guān)統(tǒng)計顯示可達8成）中國人仍然在主動服用抗生素，甚至為了見效快讓醫(yī)生給自己開點抗生素，輸液都成，無論成人還是兒童。
一般家庭常備的“消炎藥”，也往往會出現(xiàn)阿莫西林、頭孢、羅紅霉素的身影；過敏了，可能就隨意涂點紅霉素軟膏。 可事實上，很多感冒是由病毒引起的，過敏也跟細菌感染關(guān)系不大……不確認病因就自己主動頂上抗生素，根本不對癥，不是濫用又是什么呢？這種做法，無疑讓我們離耐藥性更近了一步。 更何況對幼兒來說，抗生素可能殺死呼吸道、消化道的有益細菌，直接導(dǎo)致孩子免疫力下降。 另一方面，大型醫(yī)院的醫(yī)生雖然在臨床上大有“收斂”，但在鄉(xiāng)鎮(zhèn)、農(nóng)村的基層醫(yī)院里，面對發(fā)燒的患者，依然有大夫只是簡單聽診，就如常使用“三素一湯”，尤其是對兒童患者。
讀到這里，你可能認為前文所述的嚴重水域抗生素污染是來自于醫(yī)療廢物的不當排放。這話沒錯，但只是一部分原因。
實際上，禽畜及水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中抗生素的濫用及向水域排放的流量更為可怖。 美國調(diào)查記者Maryn McKenna曾在《拔毛！關(guān)于雞的真相》中詳細介紹了美國人是如何快速把雞養(yǎng)肥的。往往，一個典型的養(yǎng)雞場更像是一個大型的密閉倉庫，2000平方米內(nèi)一般足足圈養(yǎng)了2.4萬只雞。
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美國的一家養(yǎng)雞場，密恐慎點
沒有日照、生活在臭氣熏天之中活動空間狹小的肉雞，在其短暫的一生中將被投喂大量的抗生素。
這一方面是為了它們長得更快——最多50天，就能長成大個頭出籠售賣。另一方面，在養(yǎng)殖者看來，抗生素可以預(yù)防雞生病，減少不必要的損失。 在我國，雞、豬等用以食用為目的飼養(yǎng)的禽畜，以及人工飼養(yǎng)的魚、蝦等水產(chǎn)，也面臨著同樣的命運。有從事藥物研發(fā)的相關(guān)人士告訴虎嗅，在國內(nèi)的中小型養(yǎng)殖場這種現(xiàn)象極為普遍，抗生素被養(yǎng)殖者混在飼料和水中，每天對禽畜進行無差別投喂。 據(jù)應(yīng)光國團隊估算，到2013年，中國抗生素年使用量已達16.2萬噸，約占世界用量的一半。其中52%為獸用。 結(jié)果便是，上了餐桌的禽畜體內(nèi)含有大量抗生素殘留，大快朵頤的人們吞入腹中的除了美味還有藥物，而養(yǎng)殖期間，動物的排泄物可能作為肥料，將殘留抗生素傳遞給蔬菜、水果，也是進入人體的通道之一。
此外，排泄物還將因為不當處理最終流入水中。而這些被動吃下、飲下的抗生素，就是人體內(nèi)檢出獸用抗生素的原因。
誠然，只有微量的抗生素會通過食物和水進入人體內(nèi)。但是不知不覺間已經(jīng)被抗生素包圍的我們，并不能架得住這樣的“日積月累”。
至于攝入多少會導(dǎo)致耐藥性，整個醫(yī)學(xué)界目前尚無定論。 當然，我們也并不能完全妖魔化抗生素，畢竟真正遭受細菌感染時，還是應(yīng)當對癥、適量使用抗生素。 至于如何判斷病癥是否使用抗生素，一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生告訴虎嗅的基本方法是，如果患者去醫(yī)院驗血后發(fā)現(xiàn)白細胞增多，就有很大可能是受了急性細菌感染；如果血液內(nèi)中性粒細胞比例升高，那就基本上可以確認了。 血常規(guī)還只是一個初步判斷。若要確定感染的細菌種類，則需要經(jīng)過細菌培養(yǎng)及鑒定檢查。對了，患者對某一種抗生素是否過敏也要經(jīng)過測試才行。 除此之外，在醫(yī)生沒有開抗生素處方時，不要隨意服用抗生素類藥品，更別安利別人“神藥”。
3管控緩慢推進，新藥難產(chǎn)
值得注意的是，作為抗生素大國，中國的抗生素產(chǎn)量和使用量都遠高于其他國家。
在不同市場調(diào)查機構(gòu)的統(tǒng)計中，2018年全球抗生素市場規(guī)模在420億~450億美元左右。從市場規(guī)模來看，中國占比超過60%。 從用量上來看，中國也遠遠超過其他國家。
衛(wèi)生部合理用藥專家委員會的一項調(diào)查結(jié)果顯示，中國每年抗生素人均消費量在 138g 左右，是美國的10倍。國內(nèi)住院患者中，抗生素使用率達到70%，是歐美國家的兩倍，遠超WHO的建議使用率（30%）。 全球養(yǎng)殖業(yè)中，中國所用抗生素量也最高，占比23%。而印度，才只占3%。 而從產(chǎn)量上來看，中國也是當之無愧的抗生素大國。
前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年我國抗生素原料藥產(chǎn)量約為19.6噸，用于生產(chǎn)青霉素鈉、阿莫西林、頭孢拉定、阿奇霉素等22個主要抗生素藥物。出口量約占3萬噸，其余均在國內(nèi)消化。
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其中，頭孢類和青霉素的產(chǎn)能甚至已經(jīng)超過全球市場總需求量，存在產(chǎn)能過剩的情況。也正因如此，我國的抗生素藥物來得更加容易，價格更為便宜。 也難怪Jim O'Neill對中國的情況十分擔憂�！霸诋斍翱股赜昧考s占世界一半的中國大陸，如不采取有效措施，到2050年，每年將導(dǎo)致100萬人早死，累計造成20萬億美元的損失�！� 察覺不妙的國家早就陸續(xù)開始了對抗生素藥物的管控。
自1997年開始，美國、英國及歐盟各國便相繼出臺政策限制醫(yī)生開具抗生素藥品處方，頭孢類抗生素甚至被這些國家明令禁用。有個流傳甚廣的段子是，在美國買抗生素比買一把槍都難。 實際上，我國衛(wèi)生部在2012年也下了一組“限抗令”，并在2017年再度升級，嚴格限制了各級綜合醫(yī)院所能使用的品種上限。高如三級醫(yī)院，可以使用的抗生素藥物品種原則上也不能超過50種。雖然來得遲了些，但總算能起到作用。 2018年，我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布《關(guān)于2018—2021年開展獸用抗菌藥使用減量化行動試點工作的通知》，正式開啟飼料禁抗、養(yǎng)殖減抗和限抗的新規(guī)范。 遺憾的是，目前關(guān)于水環(huán)境中抗生素的監(jiān)測標準仍然是缺位的，更遑論水域抗生素污染治理。這種持續(xù)性暴露的影響，可能還將持續(xù)漫長的時間。
既然抗生素濫用一時無法遏止，老藥又在變得不頂用，那么有沒有新的治療方案能為我們所用？ 然而現(xiàn)實是，制藥巨頭諾華、阿斯利康、賽諾菲等于近幾年內(nèi)相繼宣布放棄抗菌和抗病毒研究。原因在于，抗生物藥物的研發(fā)周期和成本很高，無異于其他藥物，但由于使用受限等原因，很難給企業(yè)帶來利潤。 更何況，抗生素藥物研發(fā)的成功率也極低。藥物獲取基金會（AMF）研究部主任加布里埃爾·布洛伊格曼曾介紹，全球正在進行的大約275個抗生素研發(fā)項目可能只會最終成功產(chǎn)生兩三種藥物。 “現(xiàn)在要找到新的抗感染藥物太難了，這個行業(yè)得不到足夠的激勵去花10~15年做研發(fā)�！�輝瑞全球研發(fā)負責人在世界經(jīng)濟論壇上坦承。 顯然，高頻、市場大的慢性疾病（如心臟病、糖尿病）藥物及定價高昂的腫瘤藥物更能滿足藥企們的盈利目標，也才能讓該公司更好地活下去。 即便美國真正的藥物創(chuàng)新往往由初創(chuàng)企業(yè)完成，但一個慣常路線是，小公司完成臨床前研究或到臨床階段后，會被大公司整個買走，以有更多資金支持研發(fā)。一旦大公司放棄這項業(yè)務(wù)，小公司的資金就更加難以保障，研發(fā)難度重重。
國內(nèi)的抗生素生產(chǎn)格局幾十年來也相對固定，國內(nèi)的市場份額主要由哈藥集團、華北制藥、魯抗醫(yī)藥、石藥集團、廣州白云山、國藥集團等老牌藥企把控。
一位醫(yī)療行業(yè)投資人告訴虎嗅，曾經(jīng)上市的藥企中很大一部分都做過抗生素，但在限抗令后行業(yè)整體陷入停滯。 在他看來，抗生素領(lǐng)域的新藥研發(fā)“沒法投資，就算想投資也找不到好的標的”。
藥物的研發(fā)速度本就難以追上細菌的進化速度，再加上鮮有人愿意投入，隨著越來越多耐藥菌的出現(xiàn)，人類面臨的感染風(fēng)險也將更大，治愈的可能性又在不斷變小。 如果這樣的現(xiàn)狀持續(xù)下去，終有一天，現(xiàn)有抗生素會完全失效，我們似乎將回到那個還沒有抗生素的年代。到時，可能一場小手術(shù)的術(shù)后感染都能要了我們的命。 一場由“超級細菌”發(fā)起的大流行病，離我們也就不遠了。
出品丨虎嗅科技組 |
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